来源：X-MOL
吡啶作为最重要的氮杂芳环化合物之一，在医药、农药、材料科学和催化等领域具有广泛应用。因此，发展带有特定官能团的吡啶化合物的选择性合成方法一直是有机合成化学的研究热点。吡啶与烯烃的直接烷基化反应是构建烷基化吡啶的高效策略，可避免传统多步合成的局限性。目前该反应研究主要集中于端烯（如苯乙烯、丙烯酸酯等），而对内烯的研究相对较少。最近，上海有机所的施世良课题组通过Ni-Al协同催化体系并结合他们独创的大位阻手性氮杂环卡宾（NHC）配体，首次实现了吡啶C4位与芳基内烯的高效、高选择性不对称烷基化反应。然而，吡啶与非活化内烯（烷基内烯），特别是非活化链状内烯，的直接烷基化反应尚未报道。该反应面临的挑战主要包括：（1）烷基内烯固有的低反应活性；（2）烷基内烯与金属中心较低的配位能力；（3）吡啶强配位能力进一步阻碍烷基烯烃与金属的配位；（4）非对称烷基内烯的区域选择性控制。
日本理化学研究所（RIKEN）的侯召民（Zhaomin Hou）主任研究员课题组一直致力于稀土金属有机配合物的合成及其催化反应的研究。该研究团队发展了一系列稀土金属有机催化剂并成功应用于多种选择性转化反应。最近，天津大学丛雪丰（点击查看介绍）课题组与侯召民（Zhaomin Hou）（点击查看介绍）主任研究员课题组合作，利用稀土金属与杂原子独特的相互作用，采用杂原子官能团（醚，硫醚和三级胺）辅助稀土金属催化策略，实现了非活化内烯的区域和立体选择性氢吡啶化（图1），安徽大学罗根教授通过理论计算证实了杂原子与稀土金属的相互作用对非活化烷基内烯的反应活性和选择性起到至关重要的作用。
稀土金属有机催化剂的筛选表明四甲基环戊二烯-钪催化剂（Sc-3）表现出优异的催化活性和选择性。随后，作者以Sc-3为催化剂，对底物适用性进行了详细的考察。如图2所示，各式各样的吡啶杂环化合物以及含有醚、三级胺、硫醚的非活化烷基内烯均表现出高的反应活性和选择性，以优异的区域选择性得到含有醚、胺、硫醚官能团的烷基吡啶。含有醚基团的环戊烯和环己烯也能很好的兼容，单一顺式选择性地得到相应环烷基取代吡啶。除此之外，作者也对含有杂原子的芳基内烯的氢吡啶化进行了详细研究（图3），展示了该催化体系广阔的底物普适性和良好的官能团兼容性。作者进一步利用五甲基环戊二烯-钆催化剂（Gd-2），实现了2,6-双取代吡啶与芳基内烯的苄基碳氢键直接烷基化反应（图4）。但遗憾的是，该苄基碳氢键烷基化反应并不能很好的兼容非活化内烯，主要与钆金属与非活化烷基内烯的作用力弱于钪金属有关。作者随后进行了克级实验和烷基化吡啶产物的进一步转化，展现了该方法的实用性。
随后作者通过对照实验、动力学同位素效应实验、动力学实验（支持信息）及理论计算对反应机理进行了详细的研究。如图5所示，对照实验结果表明非活化烷基内烯的杂原子对非活化烷基内烯的反应活性和区域选择性起到至关重要的作用，动力学同位素效应实验和动力学实验表明烯烃插入可能是反应的决速步骤。DFT计算结果表明杂原子与稀土金属的相互作用对烯烃的区域选择性和反应活性起到决定性作用，在无杂原子情况下，反应活化能高达43.5 kcal/mol，说明反应几乎不可能发生，与实验结果一致。实验和理论计算研究结果表明杂院子通过与稀土金属中心作用，提高非活化内烯与稀土金属中心的配位能力，促进烯烃对稀土金属-碳键的插入反应，调控烯烃插入反应的区域选择性。