来源:X-MOL
四川大学冯小明院士团队长期致力于手性Lewis酸催化领域的研究。发展的具有自主知识产权的手性双氮氧化合物（冯配体）既可作为有机小分子催化剂，也可用作手性配体与20多种金属配位形成具有独特立体电子性质的手性Lewis酸催化剂（冯催化剂）。该类催化剂目前能高效催化近70类有机反应 （Acc. Chem. Res. 2011, 44, 574; Acc. Chem. Res. 2017, 50, 2621; Aldrichimica Acta 2020, 53, 3; Acc. Chem. Res. 2022, 55, 415.），是国际公认的“优势”手性催化剂之一。在国家自然科学基金重大项目的资助下，基于稀土独特的性质，团队系统开展稀土有机Lewis酸催化领域研究。
手性联烯分子中有两个相互垂直的π键，独特的结构和多样的反应性使其在有机合成和不对称催化领域有着重要应用。此外，许多天然产物和药物分子也含有联烯单元。发展高效高选择性的合成方法构建新型手性联烯化合物一直是不对称合成领域的热点之一。
炔酮酰胺和二芳基磷氧的Pudovik加成/[1,2]-Phospha-Brook重排串联反应能快速合成一系列新型含磷三取代联烯化合物，但要实现其不对称催化存在诸多挑战（图1）：1）反应涉及两类区域选择性控制，二芳基磷氧对炔酮酰胺的1,2-和1,4-加成以及[1,2]-Phospha-Brook重排后的α-或γ-质子化；2）对映选择性控制，反应为多步转化，过程中产生的新手性中心可能会影响后续反应立体选择性控制。
条件筛选时，作者发现稀土离子种类影响反应的区域和对映选择性，离子半径小的Lu(OTf)3和Sc(OTf)3 (< 1 Å) 主要得到γ-质子化产物——联烯，钪(III)的对映选择性最好。而大部分稀土金属盐以α-质子化产物为主。值得提及的是，金属抗衡离子对反应的区域和立体选择性也有重要影响，将OTf换成氯离子和硫酸根时，反应区域和立体选择性显著降低。控制实验显示，当向反应体系中加吸水剂时，反应被抑制，表明水可能在反应过程中起重要作用。通过一系列反应条件考察，最终确定在L-PiEt2Br/Sc(OTf)3催化剂作用下，反应能以高的收率及优秀的对映选择性得到轴手性联烯产物。而使用其他手性配体，如BINAP、Box和Pybox，仅得到中等收率和低对映选择性。
在最优条件下，作者对反应底物普适性进行了考察，一系列不同芳基或烷基取代的炔酮酰胺及不同的二芳基磷氧化合物都可以顺利地发生反应，以优异的区域及对映选择性获得一系列轴手性三取代联烯化合物。该产物如果酰胺氮上为芳基取代，可通过Himbert分子内去芳化Diels−Alder反应生成ee值保持的多环化合物。
为了弄清金属、配体、抗衡离子和水对反应的影响，作者与南开大学彭谦教授合作通过理论计算对反应机理进行了研究，结果表明抗衡离子与水协同作用形成的“双水桥”能有效控制质子转移的区域和立体选择性。此外，反应过程中手性双氮氧配体动态解离能有效促进[1,2]-Phospha-Brook重排，也显示了手性双氮氧配体的独特优势。
综上所述，作者使用手性双氮氧-金属配合物（冯催化剂）实现了Lewis酸促进的不对称Pudovik加成/[1,2]-Phospha-Brook重排，高效地合成了一系列对映选择性高的轴手性联烯。机理研究揭示了水和抗衡离子在区域和立体选择性质子转移步骤中的协同作用。
这一成果近期发表在《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed.）上。文章的第一作者是四川大学博士研究生林千驰；四川大学冯小明院士、董顺喜教授和南开大学彭谦教授为共同通讯作者。