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综述:用于浅表肿瘤治疗的生物相容透皮给药微针研究进展

日期: 2023-03-31
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来源:电子工程专辑

浅表恶性肿瘤(黑色素癌、乳腺癌、基底细胞癌、T淋巴细胞癌、皮肤鳞状细胞癌等)发病率不断增加,严重威胁人类生命健康。随着抗肿瘤治疗的研究,化疗、光动力治疗、光热治疗、基因治疗及免疫治疗等联合治疗新策略具有治疗效果好、侵入性小、毒副作用低等优点,对于浅表肿瘤的治疗表现出巨大的潜力。然而,为了达到良好的治疗效果,需要将治疗药物(光敏剂、光热剂、化疗药物等)有效递送至肿瘤部位进而发挥抗肿瘤疗效。但传统给药方式存在着诸多弊端,例如,口服给药生物利用度低、皮下/静脉给药产生疼痛、靶向性差及全身毒性等。因此,安全高效的抗肿瘤药物递送系统变得十分重要。

生物相容透皮微针的出现是解决新兴透皮给药系统(TDS)药物透皮障碍的新希望。生物相容透皮微针采用高分子聚合物、多糖等生物可降解成分为基质材料,加入药物进行封装而成,是一种集皮下注射及透皮给药双重释药功能的新型微创局部给药体系。借助在皮肤表面形成多个微米级别的机械孔道,生物相容透皮微针可以高效率的将药物递送至肿瘤部位;通过控制微针长度,可避免触及真皮层的毛细血管和神经末梢,降低或消除给药过程产生的疼痛;另外,微针给药方式便捷,可自行施用,无需专业人员操作。因此,基于生物相容透皮微针给药系统用于治疗浅表性肿瘤具有极大优势,在装载抗肿瘤制剂后,可联合化疗、光热治疗、免疫治疗、疫苗预防等策略用于高效的浅表肿瘤治疗。

据麦姆斯咨询报道,近期,来自中国科学院深圳先进技术研究院等机构的研究人员于《生物化学与生物物理进展》期刊发表综述性文章,介绍了生物相容透皮给药微针的设计及其在癌症化疗、光热治疗、免疫治疗、疫苗预防等领域的研究进展,对浅表肿瘤的微创、局部递药和精准、高效治疗具有重要指导意义。

化疗

生物相容透皮微针装载抗肿瘤化疗药物后,可利用微针穿透皮肤角质层并将药物按需递送至浅表肿瘤的组织内部,有效提升药物生物利用度并降低毒副作用,是实现化疗安全、高效化的优选策略。例如,为降低临床一线化疗药物顺铂的毒副作用,可将顺铂包裹至具有肿瘤靶向和pH响应性能的脂质纳米颗粒(LCC-NPs)中,使用以羧甲基纤维素钠(Na-SCMC)为基质材料的微针负载LCC-NPs,可协助纳米颗粒渗透皮肤角质层进行安全高效的局部化疗药物递送,实现58.6%的肿瘤细胞凋亡并显著抑制肿瘤生长,不会增加血清铂浓度或造成肝肾损伤(图1)。

光热治疗

研究人员开发了一种光激活微针系统,主要由光敏剂六硼化镧(LaB6)、DOX与可溶解聚乙烯醇/聚乙烯吡咯烷酮基质材料组成,利用光开关精确控释抗癌药物。激光照射后,微针温度可在20 s内迅速升至50℃并且释放药物,关闭光源后温度可降至室温并终止药物释放(图2)。

免疫治疗

皮肤作为人体一个最大的免疫防御器官,在免疫激活和免疫调节中具有重要作用。因其角质层下密集分布大量的抗原呈递细胞(APC),如:树突细胞(DC)、巨噬细胞、B细胞等,这些APC可以识别抗原并被激活,从而诱导全身抗肿瘤免疫反应。因此,在抗原、抗体等大分子药物透皮递送中,由微针介导的免疫治疗可以有效克服皮肤屏障方面的问题。

研究人员设计了一种可生理响应释放微针用于癌症免疫疗法,该微针成功负载aPD1和葡萄糖氧化酶(GOx)构建的pH响应葡聚糖纳米颗粒。GOx将血糖转化为葡萄糖酸后,酸性环境促进纳米颗粒自解离,促进aPD1快速释放,与瘤内注射相同剂量的游离aPD1相比,单次微针给药在B16F10小鼠黑色素瘤模型中产生强烈免疫反应(图3)。

疫苗预防

成功的透皮疫苗接种意味着抗原呈递细胞(APC)的有效激活,将抗原信息呈递给T细胞可引起长效持久的免疫记忆。对于APC的成熟和激活,抗原和免疫调节剂的有效递送至关重要。雷西莫特(R848)是一种免疫调节剂,具有强大的免疫刺激性,但由于其水溶解度差和全身细胞毒性,因此作为疫苗佐剂应用于临床受到一定的限制。

选用两亲性聚合物(F127)作为微针的主要基质材料,克服了R848水溶性差的问题,并与卵清蛋白(OVA)组合构建癌症疫苗。微针介导的疫苗接种56天后,治疗组小鼠存活率100%,而对照组小鼠均已全部死亡,此外,皮下接种疫苗炎症因子(IL-6)的表达水平是微针疫苗接种的10倍,进一步验证了微针介导R848向淋巴结的有效递送,避免了全身细胞毒性(图4)。

综上所述,基于生物相容透皮微针联合化疗、光热治疗、免疫治疗、疫苗预防等均广泛应用于浅表肿瘤的治疗,随着医药材料、制剂、设备工艺、评价体系等多方面的系统创新,未来生物相容微针还可以采用植入递药方式抑制深部肿瘤,预防术后复发及转移。生物相容透皮微针除了治疗肿瘤外,还可以广泛应用于糖尿病、流感病毒及皮肤炎症等领域。目前,使用微针贴片测量血糖已经完成了临床研究,微针递送灭活流感疫苗已进入临床I期研究,麻疹风疹疫苗微针已进入I/II期临床研究。此外,生物相容透皮微针与微传感器结合,开发可穿戴的智能微针贴片设备有望在将来实现临床的疾病诊断与治疗。基于微针的疾病诊疗与智能设备关联,可通过远程医疗实现智能微针个性化医学诊疗,微针体系在生物医学应用方面将具有非常广阔的前景。



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